Chất Đế tuy nhỏ tuổi nhưng khá thông minh. Biết sự chuyên quyền của Lương Ký, ông từng chỉ tay vào mặt Ký nói trước mặt quần thần:

Lương Ký nghe vậy rất tức giận và lo sợ sau này vua lớn sẽ hại mình, vì vậy Ký mưu giết Chất Đế.

Tháng 6 năm 146, Lương Ký sai người bỏ thuốc độc vào bánh để hại vua. Chất Đế ăn phải bánh có độc và qua đời, lúc đó mới lên 9 tuổi. Ông được chôn ở Tĩnh Lăng, miếu hiệu là Hiếu Chất hoàng đế, thường được gọi là Hán Chất Đế.

Chất Đế chỉ làm vua được hơn 1 năm. Trong thời gian ở ngôi, Chất Đế dùng 2 niên hiệu là:

• Vĩnh Gia (永熹 145) [2]
• Bản Sơ (本初 146).

Lương Ký lập em rể mình là Lưu Chí lên ngôi, tức là Hán Hoàn Đế.